<行业新闻> 摘去肿瘤细胞的“糖衣”，CAR-T即成为“炮弹”！

通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航到肿瘤的装置-肿瘤嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR），可以将T细胞这个普通“武器”改造成“超级武器”，即为CAR-T细胞。CAR-T是治疗B细胞恶性肿瘤的有效疗法，但在实体瘤中疗效有限。这些限制性的因素包括：肿瘤部位T细胞的迁移和浸润不足、抑制信号的持续存在、肿瘤限制性抗原的缺乏。此外，CAR-T疗法的治疗潜力也取决于CAR-T与肿瘤细胞之间形成裂解免疫突触（lytic immune synapse,IS）的形成。

糖基化是最常见的蛋白质修饰之一，产物以糖蛋白的形式出现。糖蛋白是聚糖与蛋白质的天冬酰胺或丝氨酸、苏氨酸残基共价连接而成。与正常细胞相比，肿瘤细胞往往表现出异常的糖基化，形成一种极其多样的细胞外聚糖外衣。这种聚糖外衣可能通过屏蔽免疫细胞的抗原表位或干扰免疫细胞功能，对抗肿瘤反应产生不利影响。b1–6 N-聚糖分支增多是肿瘤细胞最频繁的变异之一，该糖基化修饰是N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（由MGAT5基因编码）活性增加的结果。MGAT5的表达受Ras-Raf-Ets信号通路的正向调控，该通路在肿瘤中通常异常激活，并直接参与肿瘤的生长、侵袭和转移，在多种肿瘤模型中均被证明与生存降低和预后不良相关。

2022年1月19日，来自意大利的研究人员发现多种肿瘤的细胞外N-聚糖表达丰度与CAR-T细胞杀伤程度呈负相关。他们通过敲除胰腺癌（PAC）中的MGAT5发现，N-聚糖能干扰免疫突触形成，减少转录激活、细胞因子和细胞毒性，保护肿瘤免受CAR-T细胞的杀伤。这意味着，一旦破坏肿瘤细胞上的N-聚糖这层“糖衣”，CAR-T细胞活性即得到增强，成为杀伤胰腺癌的重磅“炮弹”。研究成果在线发表于最新一期的ScienceTranslational Medicine（STM）。

总的来说，这项研究发现细胞外N-聚糖通过增加CAR-T细胞激活阈值和促进CAR-T细胞衰竭使得肿瘤发生治疗抵抗，也为合理改进实体肿瘤治疗方法提供了新的思路和方向。

参考资料：

[1]Greco B, Malacarne V, DeGirardiF, et al. Disrupting N-glycan expression on tumor cells boosts chimericantigen receptor T cell efficacy against solid malignancies. Sci TranslMed.2022;14(628):eabg3072. doi:10.1126/scitranslmed.abg3072.

(文章来源于生物探索)