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<行业新闻>  Nature子刊:糖基化会影响CD19 CAR-T的疗效

(文章来源于 佰傲谷BioValley)

近些年以CD19为靶点的CAR-T疗法在治疗B细胞癌方面已经被大众所认可,因为其疗效均十分优异,普遍超过70%的ORR数据给予血液肿瘤晚期患者新的治疗希望。但相应问题也随之浮出水面,层出不穷的复发病例让CAR-T发展严重受阻。

其中儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的缓解率很高,超过85%的患者在治疗后1个月内完全缓解,但是许多获得缓解的ALL患者最终会复发。而非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的效果较好,但也有近五成概率复发。

这些临床数据表明,虽然以CD19为靶点的CAR-T疗法可以治愈一部分B细胞恶性肿瘤患者,但大多数接受治疗的患者不会获得持久缓解。认清导致失败的机制对于扩大疗效至关重要。

多项研究表明CAR T细胞的衰竭可由肿瘤内在机制、T细胞内在机制或两者的结合引起。一些治疗失败相关的T细胞内在特征,主要与记忆分化状态或衰竭相关基因的表达有关。癌细胞凋亡信号的缺陷导致对CART细胞的抵抗,进而导致T细胞功能障碍的发展,这两种细胞类型都与疾病进展有关。这使得使CAR T细胞出现抗原逃逸,允许肿瘤的生长。

科学家经过研究发现了SPPL3,是一种位于高尔基体中的膜内天冬氨酸蛋白酶。SPPL3与蛋白质糖基化的息息相关。而表位识别的蛋白糖基化对CAR抗原结合域的抗体及其衍生单链可变片段(SCFv)具有敏感性。

这一表现在CD19上,经对照实验,SPPL3的破坏导致CD19高糖基化,这会损害抗CD19抗体的结合,并损害CAR-T细胞的激活,从而导致对CAR治疗的耐药性。

相反,SPPL3的过度表达导致CD19的糖基化降低,随后蛋白丢失,严重损害了CAR-T细胞的抗白血病疗效。受体相互作用中蛋白质糖基化是CD19靶向CAR-T细胞功效的重要调节因子。SPPL3的调节,无论是丢失还是过表达,都导致CD19糖基化的变化,这两者都与CD19 CAR-T细胞功能受损有关。

科学家还发现一种高尔基体驻留的糖基转移酶:N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V(GnTV),这是SPPL3的主要靶点,改变其可以提高CAR治疗的疗效。

这一研究发现了CD19 CAR-T治疗的患者不会达到持久的缓解的问题所在,了解失败的机制对于扩大这CAR-T治疗的功效至关重要,同时也提供相应的研究方向以及改进空间。对于广大血液肿瘤患者,未来将有机会获得更好的治疗方法与手段,彻底告别疾病。


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