<行业新闻>  Nature子刊：糖基化会影响CD19 CAR-T的疗效

（文章来源于 佰傲谷BioValley）

近些年以CD19为靶点的CAR-T疗法在治疗B细胞癌方面已经被大众所认可，因为其疗效均十分优异，普遍超过70%的ORR数据给予血液肿瘤晚期患者新的治疗希望。但相应问题也随之浮出水面，层出不穷的复发病例让CAR-T发展严重受阻。

其中儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的缓解率很高，超过85%的患者在治疗后1个月内完全缓解，但是许多获得缓解的ALL患者最终会复发。而非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的效果较好，但也有近五成概率复发。

这些临床数据表明，虽然以CD19为靶点的CAR-T疗法可以治愈一部分B细胞恶性肿瘤患者，但大多数接受治疗的患者不会获得持久缓解。认清导致失败的机制对于扩大疗效至关重要。

多项研究表明CAR T细胞的衰竭可由肿瘤内在机制、T细胞内在机制或两者的结合引起。一些治疗失败相关的T细胞内在特征，主要与记忆分化状态或衰竭相关基因的表达有关。癌细胞凋亡信号的缺陷导致对CART细胞的抵抗，进而导致T细胞功能障碍的发展，这两种细胞类型都与疾病进展有关。这使得使CAR T细胞出现抗原逃逸，允许肿瘤的生长。

科学家经过研究发现了SPPL3，是一种位于高尔基体中的膜内天冬氨酸蛋白酶。SPPL3与蛋白质糖基化的息息相关。而表位识别的蛋白糖基化对CAR抗原结合域的抗体及其衍生单链可变片段（SCFv）具有敏感性。

这一表现在CD19上，经对照实验，SPPL3的破坏导致CD19高糖基化，这会损害抗CD19抗体的结合，并损害CAR-T细胞的激活，从而导致对CAR治疗的耐药性。

相反，SPPL3的过度表达导致CD19的糖基化降低，随后蛋白丢失，严重损害了CAR-T细胞的抗白血病疗效。受体相互作用中蛋白质糖基化是CD19靶向CAR-T细胞功效的重要调节因子。SPPL3的调节，无论是丢失还是过表达，都导致CD19糖基化的变化，这两者都与CD19 CAR-T细胞功能受损有关。

科学家还发现一种高尔基体驻留的糖基转移酶：N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（GnTV），这是SPPL3的主要靶点，改变其可以提高CAR治疗的疗效。