<行业新闻>CD22靶向的糖工程化NK细胞用于急性B淋巴细胞白血病的治疗研究

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自然杀伤(NK)细胞疗法的安全性和有效性已在临床试验中得到证实，突出了其作为一种具有多种临床应用的现货型产品的潜力。NK细胞与T细胞的不同之处在于，NK细胞可以在不需要抗原呈递的情况下被激活，并且可以直接消灭各种癌细胞。NK细胞通过与靶细胞上的配体结合，可以快速区分正常细胞和癌细胞，激活并启动对癌细胞的细胞毒活性。重要的是，NK细胞在癌症治疗期间对患者表现出最小的毒副作用，并且同种异体NK细胞不会诱导移植物抗宿主病(GVHD)，因此NK细胞疗法具有极高的发展前景和市场潜力。

近日关于CD22靶向的糖工程化NK细胞用于急性B淋巴细胞白血病治疗研究的临床试验结果发表在《Haematologica》杂志上，标题为“CD22-targeted glyco-engineered natural killer cells offer a further treatment option for B-cell acute lymphoblastic leukemia”。该研究探索了脐血来源的糖工程化NK细胞在B细胞急性淋巴细胞白血病的临床安全性及疗效。

CD22是一种在多种B细胞恶性肿瘤中高度表达的抑制性受体，靶向CD22的治疗方法，如CD22特异性嵌合抗原受体T细胞和抗体-药物偶联物，已经证明了治疗B细胞淋巴瘤和白血病的临床疗效，本研究通过对脐带血原代NK细胞进行糖工程处理，成功构建了含有CD22配体的NK细胞，称为“MsNK”细胞。这些糖工程化的MsNK细胞在体外和体内均表现出选择性杀死CD22阳性B细胞淋巴瘤和白血病细胞的能力。(图1)

▲图1 MsNK细胞在小鼠体内和体外对CD22阳性肿瘤细胞的靶向治疗效果

经天津市第一中心医院伦理委员会批准，该临床研究在中国临床试验注册中心注册。两名诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的患者，接受了多种治疗，疾病进展明显，被纳入研究(表1 )。两例患者均具有高危特征和难治性疾病。流式细胞术分析证实，两例患者90%以上的肿瘤细胞表达CD22。两例患者均给予氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞消耗化疗3天(表1 )，然后每次以3×107/kg的剂量输注MsNK细胞，一共3次，每次间隔1天。治疗后的管理是根据治疗医生在第30天的评估来确定的。两例患者均表现为1级细胞因子释放综合征（CRS)，特征为短暂性发热，无需医疗干预即可消退。未见神经毒性或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症症状。此外，尽管MsNK细胞与患者的HLA不匹配，但没有出现移植物抗宿主病(GVHD)的病例。

▲表1 患者情况以及MsNK治疗效果统计

此项临床试验中没有患者需要进入重症监护病房进行MsNK细胞相关不良事件的处理。经过两周的治疗，患者1实现了部分缓解(PR)，骨髓肿瘤细胞比例减少。治疗后肿瘤细胞CD22表达略有下降，而CD19仍保持强表达。(图 2A)。然而，患者在治疗一个月后出现疾病进展。随后，患者接受了抗cd19嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗，并获得了完全缓解。为了确保长期生存，患者接受了非亲属供体造血干细胞移植，但最终死于移植后器官衰竭。患者2在入组时肿瘤负荷较高，在治疗评估时未观察到肿瘤负荷降低。治疗后肿瘤细胞CD22表达有下降趋势，而CD19仍保持强表达(图2A )，患者在治疗两个月后因疾病进展死亡。采用流式细胞术和短串联重复(STR)技术动态检测患者体内MsNK和NK细胞的代谢。MsNK细胞占患者NK细胞总数的比例在输注后第6天达到峰值，约为20%，随后迅速下降(图2B)。STR数据显示同种异体NK细胞迅速消失，提示患者可能对同种异体NK细胞产生自体免疫排斥反应(图 2C)。炎性细胞因子水平，包括白细胞介素-6和IFN-γ仅轻微升高，这与MsNK细胞输注后观察到的轻度CRS相对应(图 2D, E)。治疗期间，总胆红素及其他gvhd相关性肝损伤相关指标未见明显异常(图2F)。未见GVHD、皮疹或腹泻病例。

▲图2 MsNK细胞回输过程中患者各项动态指标分析

NK细胞以其强大的抗癌活性而闻名，但其对癌细胞的内在靶向能力受到限制，通过在NK细胞上利用糖工程技术构建CD22配体增强了这种能力。在体外和体内实验中，与未修饰的NK细胞相比，MsNK细胞表现出更好的CD22靶向杀伤效果。2例B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者接受MsNK细胞治疗，证实了其安全性和有效性。并且此项研究表明，MsNK细胞的给药剂量没有达到最大耐受剂量。鉴于MsNK细胞持续时间短且观察到的毒性轻微，高剂量以及与其他治疗方式联合使用可能对患者有益。总之，糖工程是一种很有前途的方法，可以增强NK细胞在癌症治疗中的靶向性。由于其毒性较低，进一步探索高剂量或联合治疗可能为B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗提供补充策略。