<行业新闻>Fc glycoengineering糖工程调控抗体效应功能研究进展（上）来源于微信公众号@Glyco-lmmunology 基于抗体的药物（包括IgG单克隆抗体）是当前一类快速扩展的治疗手段，广泛应用于癌症、自身免疫性疾病和传染病的治疗。 IgG抗体在天冬酰胺297位点（Asn297）具有一个保守的N-糖基化位点，其上携带复杂类型的N-聚糖。该位点的糖基化修饰能够调整抗体的效应功能、补体激活能力以及半衰期等。不同的糖基修饰（如岩藻糖基化Fucosylation、半乳糖基化galactosylation、唾液酸化sialylation、二等分糖基化bisection、以及甘露糖基化mannosylation）能够以特定方式参与和影响抗体与细胞受体相互作用，从而呈现出独特的功能特性。临床中使用的抗体通常是带有多种糖型的混合物，这种糖型混合物会显著影响抗体的效应功能、免疫反应性、抗原亲和力、药代动力学、稳定性以及聚集行为。因此，生产只含有特定糖型、具有明确功能效果的抗体将是未来抗体药物发展的趋势。
例如Mogamulizumab，该抗体药物通过去除297位去岩藻糖基化，显著增强了与FcγRIIIa受体的亲和力，从而大幅提高ADCC活性。本文就来详解不同糖基化是如何影响抗体效应功能的。
一、岩藻糖基化Fucosylation 在人体血清中，超过90%的IgG N-聚糖在其GlcNAc结构上携带核心岩藻糖。这一糖基化由岩藻糖转移酶FUT8在高尔基体中部/末端区域催化完成。研究发现，岩藻糖化水平升高与肝纤维化、肝硬化等肝脏疾病，以及肝癌、胃癌（等多种癌症的肿瘤进展相关。而在某些自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症）中，则观察到岩藻糖化水平降低。
晶体结构研究表明，缺失核心岩藻糖的IgG Fc区域能够增强其N-聚糖与FcγRIIIa糖基的相互作用，从而提高IgG对FcγRIIIa和FcγRIIIb受体的亲和力，这些受体分布于巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤（NK）细胞表面。这种作用可显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。例如，无岩藻糖化的抗HER2抗体的ADCC活性比岩藻糖化抗HER2抗体高100倍。 无岩藻糖化是一种显著的促炎性改变，与多种生物学活性密切相关，包括增强肿瘤模型中的细胞毒性、促进髓系细胞成熟以及激活NK细胞。因此，无岩藻糖化抗体凭借其增强的ADCC活性，在免疫治疗中具有巨大的潜力。截至目前，美国FDA已批准了7种低或无核心岩藻糖化水平的抗体，其中5种用于癌症治疗，2种用于免疫/炎症性疾病。此外，多个相关抗体正在进行临床试验或处于临床前研究阶段。 2013年，Obinutuzumab作为首个经糖工程改造的抗CD20抗体获批，用于治疗B细胞肿瘤。与Rituximab相比，Obinutuzumab在针对慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤的III期临床试验中显示出更强的活性，或者在某些情况下具有相当的疗效。 二、半乳糖基化Galactosylation IgG的N-聚糖可以分为无半乳糖化(agalactosylated）、单半乳糖化（monogalactosylated）和双半乳糖化（digalactosylated）三种类型，每种糖型都具有不同的效应功能。其中，半乳糖化能够显著增强IgG与FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa和FcγRIIIb受体的结合能力，结合强度可提高两倍。 无半乳糖基化通常与促炎反应相关，在多种慢性炎症和自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿关节炎、自身免疫性血管炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、炎症性肠病和银屑病关节炎，人血清中的IgG半乳糖化水平明显下降。相较之下，单半乳糖化和双半乳糖化的糖型与炎症反应的关联较弱。半乳糖化水平的增加通常与低炎症活性相关，这可能是因为半乳糖化的IgG能够通过与C1q相互作用促进补体的激活，从而调控炎症。通常来讲，半乳糖基化可以显著增强抗体的CDC活性，这部分研究在近十年才有了更加明确的研究结果，即半乳糖基化实际上是通过增加抗体多聚化而提高了与C1q的结合能力，从而增强了CDC活性，而非半乳糖基化本身增加了抗体与C1q的结合。
此外，年龄和炎症都会导致IgG的半乳糖化水平下降。然而，与正常衰老相比，炎症引起的半乳糖化水平下降速度更快。这些发现表明，IgG半乳糖化状态不仅是抗体效应功能的重要调控因子，还在炎症和自身免疫性疾病中起着关键作用。 |
