<行业新闻>Haematologica | CD22靶向糖工程NK细胞首登临床！——为肿瘤免疫治疗打开新思路

来源于微信公众号@Glyco-lmmunology

今天给大家介绍天津市第一中心医院赵明峰等人最近发表在Haematologica上的文章，该研究通过糖工程手段，在脐带血来源的NK细胞表面引入CD22配体，制备了能特异识别并杀伤CD22阳性白血病和淋巴瘤细胞的MsNK细胞。研究团队首次在人体中验证了MsNK细胞用于治疗B-ALL的可行性与安全性。虽然体内持续性有限，但该策略为B-ALL等B细胞恶性肿瘤提供了一种新的免疫治疗思路。

全文速览：

自然杀伤细胞（NK细胞）治疗已经在临床试验中证明了安全性和有效性，显示出作为“现成型”治疗产品的潜力，应用范围广泛。与T细胞不同，NK细胞的激活不依赖抗原呈递，可以直接识别并杀伤多种癌细胞。通过结合靶细胞上的配体，NK细胞能够快速区分正常细胞和癌细胞，并启动细胞毒性反应。更重要的是，NK细胞治疗通常不会产生严重毒副作用，异体NK细胞也不会导致移植物抗宿主病（GVHD）。

CD22是一种高表达于多种B细胞恶性肿瘤的抑制性受体。以CD22为靶点的疗法（如CAR-T细胞和抗体偶联药物）在治疗B细胞淋巴瘤和白血病中已经取得显著疗效。

本研究中，研究人员通过糖工程手段，在脐带血来源的NK细胞表面引入CD22配体，成功制备了带有CD22配体的“MsNK”细胞。这些MsNK细胞能够选择性地杀伤CD22阳性的B细胞淋巴瘤和白血病细胞。在I期临床试验中，两名B-ALL患者接受了MsNK细胞输注，未出现严重毒副作用，其中一名患者达到了部分缓解。

全文详解：

研究背景&难点：

自然杀伤细胞（NK细胞）是免疫系统中重要的“先天战士”，与T细胞不同，它们无需抗原呈递就能直接识别并清除癌细胞。近年来，NK细胞疗法在临床试验中展现出安全性与潜在疗效，成为继CAR-T之后备受关注的“现成型”细胞治疗手段。更重要的是，异体NK细胞不会引发严重的移植物抗宿主病（GVHD），因此更具应用前景。

与此同时，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞淋巴瘤的治疗仍存在难题。虽然CD19 CAR-T和CD22 CAR-T等免疫疗法取得了成功，但复发和耐药问题仍困扰着患者。CD22作为B细胞恶性肿瘤中高度表达的受体，已成为一个重要的靶点。

研究亮点：

糖工程赋能NK细胞

研究团队利用代谢工程，将一种改造的唾液酸衍生物 MPB-sia1 引入脐带血来源的NK细胞，使其表面修饰上CD22配体，从而获得了“MsNK”细胞。结果显示，超过99%的NK细胞被成功修饰，且保持正常表型。

显著增强的靶向杀伤能力

在体外实验中，MsNK细胞对CD22阳性的Raji和BALL-1细胞展现出远强于普通NK细胞的杀伤活性，同时释放更高水平的IFN-γ。

在动物模型中，MsNK细胞明显延缓了CD22+白血病细胞的生长，并延长了小鼠生存期。

临床试验在天津市第一中心医院伦理委员会批准后启动，并注册于中国临床试验注册中心（ChiCTR2000041024）。两名接受过多线治疗且病情进展的高危B-ALL患者入组。

治疗方案：两位患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴清除性化疗3天后，隔日输注3次MsNK细胞，每次剂量为3×10⁷/kg。

安全性：两位患者仅表现为1级细胞因子释放综合征（CRS），即轻微短暂发热，无需药物干预即可缓解。未观察到神经毒性、噬血细胞综合征或GVHD。部分血液学毒性主要归因于化疗。

疗效：患者1在两周后骨髓肿瘤细胞比例下降，达到部分缓解。但1个月后病情进展，随后接受抗CD19 CAR-T治疗并获得完全缓解。患者2入组时肿瘤负荷高，治疗后未见明显缓解。

细胞体内动态：MsNK细胞在输注后第6天在患者体内占比达到约20%，随后迅速下降。STR检测表明异体NK细胞在患者体内迅速消失，可能是由于患者自身免疫系统的排斥所致。

总结&展望：

这项研究首次在人类中验证了糖工程改造的NK细胞用于治疗B-ALL的可行性与安全性。MsNK细胞通过在表面引入CD22配体，成功突破了NK细胞天然靶向不足的限制，展现出更强的杀伤活性和较低的毒副作用。

不过，研究也揭示了挑战：MsNK细胞在体内半衰期较短，导致疗效持续性有限；临床疗效目前仍不及CAR-T疗法。总体而言，这项研究为B-ALL等B细胞恶性肿瘤的治疗提供了全新思路。糖工程不仅让NK细胞“长出新眼睛”，更为未来多模态免疫治疗奠定了基础。